Como Resolver o Problema do Estresse Oxidativo Crônico?
O estilo de vida da humanidade, com dieta rica em gorduras, alto índice calórico, atividade física reduzida, pesado consumo de álcool e tabaco, estresse, ansiedade e atenção médica insuficiente ou ausente têm resultado em alta taxa de morbidade e mortalidade tanto em países ricos, quanto em continentes menos desenvolvidos.
Em todo o mundo, mais de 1,4 bilhão de adultos estão acima do peso e 500 milhões são obesos. Em vista disso, além de melhorar os tratamentos médicos nos países pobres, parece indispensável integrar medicamentos ortodoxos, enfrentando a epidemia de obesidade, promovendo dietas mais saudáveis ??e reduzindo o uso de álcool e tabaco. No entanto, isso não é suficiente porque os tratamentos ortodoxos oficiais de estatinas, anti-hipertensivos, antiagregantes, embora muito úteis, não são capazes de corrigir o estresse oxidativo crônico que em última instância é a causa da morte.
Durante as últimas duas décadas, várias abordagens, como a administração de antioxidantes, o valor da restrição calórica (CR), exercício diário, a administração de compostos selecionados ou ozonioterapia tem sido experimentada e, em diferentes graus, podem ser capazes de reduzir progressivamente o estresse oxidativo crônico e restaurar um sistema redox normal. Bocci e Borrelli (2015) em seu artigo explicaram os mecanismos de ação bioquímicos da Ozonioterapia na redução do estresse oxidativo crônico.
O ozônio, adicionado em quantidades mínimas ao sangue humano ex vivo, representa um estresse tolerável porque sua reatividade é totalmente neutralizada pela riqueza de antioxidantes (ácido ascórbico, ácido úrico, albumina e GSH) e pelos ácidos graxos poliinsaturados (PUFA) presentes na Sangue humano. Portanto, em 2006 foi demonstrado que a pequena dosagem de ozônio usada em pacientes não é tóxica. Em 1-2 min, o ozônio, por reagir completamente com a riqueza de antioxidantes presentes no plasma e com os PUFA, não está mais presente.
Assim, o ozônio atua como um pró-fármaco e permite a geração de constituintes fisiológicos como o peróxido de hidrogênio e aldeídos como produtos terminais da peroxidação lipídica. Deve-se mencionar que os antioxidantes parcialmente oxidados são reduzidos em 15 minutos aos seus estados ativos pela atividade de doação de elétrons por NADPH, vitamina E e tiorredoxina.
Qual é o destino dos produtos formados como H2O2 e aldeídos?
a) H2O2 é um composto comum nas células sanguíneas e, ao entrar na massa de eritrócitos, ativa a glicólise com aumento transitório de ATP e de 2-3-difosfoglicerato (2,3-DPG). Este composto provoca uma mudança para a direita da oxihemoglobina e este processo muito útil melhora a liberação de oxigênio nos tecidos isquêmicos, uma etapa importante nas doenças isquêmicas.
b) O PUFA oxidado gera o composto terminal que é um aldeído com apenas 9 carbonos denominado 4-hidroxinonenal. Este é parcialmente catabolizado através da bile ou da urina, mas alguns estão ligados ao grupo –SH da cisteína 34 da albumina ou à cisteína ou ao GSH.
Qual é a função do 4-hidroxinonenal?
O alceno residual tem o dever crítico de ativar o sistema antioxidante inato do corpo. O composto, por meio da circulação sanguínea é transportado para muitas células do corpo, incluindo o cérebro, e esta é a sua função mais importante. Os pacientes afetados pelo estresse oxidativo crônico contêm células incapazes de ativar seu sistema antioxidante e, portanto, morrem.
No entanto, seu citoplasma contém um fator de transcrição denominado fator 2 relacionado ao Nuclear (Nrf2) que precisa ser ativado. A proteína Nrf2 é incapaz de agir porque está ligada a uma proteína repressiva chamada Keap1 (proteína derivada de células eritróides semelhantes a Kelch). Consequentemente, o complexo Nrf2 -Keap1 permanece incapaz de agir, assim, a célula, deprimida por um excesso de oxidantes devido à inflamação crônica, é incapaz de ajudar o organismo afetado. No entanto, a proteína Keap1 contém muitas cisteínas e, particularmente, Cys273 e Cys 288 são essenciais para a função Keap1. Felizmente, o 4-hidroxinonenal transportado pelo sangue é capaz de entrar na célula e se ligar a Cys 273 ou Cys 288.
A nova ligação torna Keap 1 incapaz de direcionar a ubiquitinação do complexo e permite a liberação da proteína Nrf2: Esta etapa é fundamental na prevenção das exacerbações de doenças induzidas por estresse, como doenças cardiovasculares, DPOC, nefropatia diabética, esclerose múltipla.
O Nrf2 livre, que é uma proteína de peso molecular 90-110, é então capaz de deixar o citoplasma da célula e se mover para o núcleo da célula enquanto, após se ligar a uma proteína Maf, pode ativar o elemento de resposta antioxidante (ARE) e pode induzir cerca de 230 genes pertencentes à resposta antioxidante e de desintoxicação de fase II. Os genes induzidos incluem a síntese de GSH, GSH redutase, GSH transferase, GSH peroxidases, tioredoxina, tioredoxina redutase, NADPH, Nad (P) – quinona oxidoredutase 1 (NQO1), UDP sialiltransferase e hemeoxigenase 1 capaz de aumentar o nível de CO e bilirrubina. Nrf2 também desempenha um papel na regulação negativa da insulina e do hormônio do crescimento, o que aumenta a resistência ao estresse.
Portanto os autores concluíram que a ativação do Nrf2 deve ser realizada em doenças oxidativas crônicas como patologias cardiovasculares incluindo acidente vascular cerebral, DPOC, degeneração macular relacionada à idade, diabetes tipo II. Evidências de grande melhora já foram documentadas na isquemia crônica de membros, degeneração macular e na DPOC, onde os pacientes readquirem uma sensação de bem-estar e podem trabalhar normalmente. Obviamente, seria necessário realizar agora testes muito grandes sobre essas doenças e este trabalho possivelmente incentivará outros médicos. Os medicamentos ortodoxos são eficazes mas, exceto as estatinas, não podem resolver o problema do estresse oxidativo crônico e a necessidade de integração com a ozonioterapia parece essencial.
BOCCI, V.; BORRELLI, E. How to Solve the Problem of Chronic Oxidative Stress? Bioenergetics, v.4, n.1, p.1-2, 2015.
