O papel do NRF-2 na resposta celular antioxidante à exposição ao ozônio

O NRF-2 é uma proteína que atua como um fator de transcrição, ou seja, é capaz de influenciar a expressão genética e a transcrição de outras proteínas. Dentre elas estão as proteínas antioxidantes, que protegem o corpo contra o estresse oxidativo crônico, danos e inflamação. Assim, substâncias que estimulam a via NRF-2 estão sendo estudadas, pois apresentam potencial para o tratamento de doenças causadas pelo ataque por radicais livres aos tecidos.

Galiè et al. (2019) realizaram uma revisão sistemática, abordando os mecanismos celulares envolvidos na resposta antioxidante à exposição ao ozônio (O3) com referência especial à ativação do fator nuclear derivado de eritróide 2 (NRF-2) e seu papel na eficácia da terapia com ozônio.

NRF-2 na resposta celular antioxidante à exposição ao ozônio

A exposição a baixas concentrações de O3 para fins terapêuticos atua no NRF-2. Conforme descrito no estudo, o tratamento sistêmico de O3 em voluntários saudáveis aumentou os níveis de NRF-2 nas células mononucleares do sangue periférico, com consequente atividade aprimorada da superóxido dismutase e catalase (enzimas antioxidantes).

A insuflação retal de O3 para pacientes afetados pela esclerose múltipla aumentou a expressão da fosforilação de NRF-2 e caseína quinase 2 (CK2) nas células mononucleares, melhorando a atividade de enzimas antioxidantes e reduzindo os níveis de citocinas pró-inflamatórias.

A terapia com O2-O3 provou ser benéfica também para o tratamento de complicações diabéticas e dor na coluna, ativando várias vias antioxidantes que envolvem o fator induzível por hipóxia-1alfa (HIF-1alfa), fator nuclear das células T ativadas (NFAT), proteína-1 ativada Vias (AP-1) e NRF-2.

O soro ozonizado também é capaz de ativar o NRF-2 de maneira dependente da dose e subsequentemente induzir a expressão de heme oxigenase 1 (HMOX1), nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NAD(P)H) e quinona oxidoredutase 1 (NQO1) em células endoteliais.

Outros estudos experimentais em animais mostraram resultados semelhantes. A administração sistêmica de O3 em ratos com doença renal crônica induzida por adenina inibiu a via NF-?B e induziu a ativação de NRF-2, isso resultou na regulação positiva de enzimas antioxidantes e na regulação negativa de citocinas inflamatórias nos rins, com redução da insuficiência renal e lesão tubulointerstitial.

Também foi verificado que a administração sistêmica de O2-O3 foi benéfica no modelo de rato de dano pancreático induzido por estreptozotocina, aumentando o NRF-2 endógeno e a glutationa-S-transferase (GST) no tecido pancreático. O tratamento com O3 em ratos também induziu o pré-condicionamento oxidativo ativando o NRF-2, protegendo o pulmão e o miocárdio da lesão de isquemia-reperfusão, uma das principais causas de disfunção cardíaca e respiratória durante cirurgia cardiovascular, transplante cardíaco e procedimentos de circulação extracorpórea.

Anos de estudos contribuíram para identificar mais de duzentos genes de elementos responsivos antioxidantes (ARE), cuja expressão é regulada pela atividade transcricional NRF-2. Esses genes codificam proteínas envolvidas em diversas funções biológicas vitais, que incluem homeostase proteica, resposta ao estresse oxidativo, desintoxicação, reparo de DNA, proliferação, autofagia, biogênese e função mitocondrial, inflamação e metabolismo de lipídios, carboidratos e aminoácidos.

Com base nessas observações, os autores sugerem que os efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios de baixas concentrações de O3 envolvem a ativação do NRF-2, que é, portanto, considerado um fator-chave para a eficácia dos tratamentos com O2-O3.

Como um todo, os alvos moleculares diretos e indiretos do NRF-2 delineiam uma complexa rede de processos biológicos que preservam a homeostase celular e promovem programas de reparação celular após estresse químico, físico ou biológico. A ativação do NRF-2 exerce efeitos positivos, especialmente em doenças que apresentam estresse oxidativo e inflamação como eventos etiopatológicos primários. Portanto, os autores sugerem que o potencial terapêutico da ativação do NRF-2 como consequência da ozonização depende da capacidade do NRF-2 em manter a homeostase redox: isso impediria danos ao DNA, preservaria a proteostase e melhoraria a função mitocondrial enquanto suprimia a inflamação aguda e crônica.

GALIÈ, M. et al. The Role of Nrf2 in the Antioxidant Cellular Response to Medical Ozone Exposure. Int J Mol Sci, Basel, v.20, n.16, p.1-15, 2019.